1940年8月20日至12月15日，八路军在华北敌后交通线上展开了有力的打击，这场百团大战的参战兵力达到105个团，对日伪军形成了重大打击，极大地振奋了全国的抗战信心。然而，蒋介石对毛泽东在短短三年内拥有如此庞大的军力感到难以置信，他开始对共产党的发展感到担忧，认为不能再让其继续壮大。
1941年1月4日，新四军部队北移，却在皖南县茂林地区遭到国民党七个师八万多人的拦击，导致大部分军队壮烈牺牲。此次皖南事变成为震惊中外的事件，蒋介石取消了新四军的番号，掀起了第二次反共高潮。这引发了毛泽东的极大愤慨，认为蒋介石背信弃义，对抗日战争形势造成了不良影响。
在这危机时刻，毛泽东得知国民党各地部队向共产党根据地接近，预感到一场新的反共高潮即将来临。为保护在重庆的周恩来等人的安全，毛泽东紧急发出命令让他们先回延安。然而，周恩来等人坚持留下，担心他们的离开会被蒋介石利用，形成临阵脱逃的谣言。面对共产党内部的困境，毛泽东任命陈毅为新四军代军长，刘少奇为政治委员，张云逸为副军长，以稳定军队和宣扬抗日决心。
尽管国共关系日益紧张，但毛泽东通过各种方式保护自己的同志，同时在重庆进行积极的抗议，向国际揭露国民党顽固派的阴谋。这一时期，中国共产党面临着严重的政治和军事压力，但毛泽东依然坚定地展现了共产党的坚韧和决心。
